Tre molecole sintetiche per abbattere le difese delle cellule tumorali e bloccarne la riproduzione, ristabilendo la capacità dell’organismo di distruggerle per mezzo dell'apoptosi. Sono quelle progettate e sintetizzate da ricercatori INFM-CNR e di altri istituti del CNR e universitari. Le tre molecole vengono ora testate in collaborazione con istituti di oncologia e con il supporto di gruppi farmaceutici, allo scopo di tradurle in nuovi farmaci anticancro. In vitro hanno già dimostrato la loro efficacia su diverse linee di cellule tumorali scatenando in esse il processo autodistruttivo dell'apoptosi.

L'apoptosi, una vera e propria morte cui la cellula si condanna quando la sua condizione è troppo danneggiata o compromessa, può spesso fallire. In molti tipi di tumore infatti (come quello della prostata, della cervice, il colon-rettale, carcinoma polmonare e altri) l’apoptosi viene inibita da una massicia produzione di XIAP (X-linked Inhibitor of APoptosis), una proteina che di norma protegge dall'apoptosi le cellule sane, ma la cui esagerata presenza impedisce invece la distruzione di quelle tumorali.

Bloccare la XIAP è stato dunque l'obiettivo degli scienziati. Per questo i ricercatori di INFM-CNR sono partiti da una proteina esistente in natura (Smac-DIABLO), che agisce come suo inibitore attraverso un particolare tetrapeptide. Obiettivo del lavoro era ingegnerizzare delle varianti sintetiche di Smac-DIABLO più efficaci e rapide nel bloccare la protezione che la XIAP fornisce alle cellule tumorali.

“Sfruttando la radiazione di sincrotrone, che consente di analizzare la struttura tridimensionale delle proteine e di “vederle” in azione, è stato possibile comprendere i modi in cui la XIAP e la molecola farmaco si legano, esaminando in dettaglio tutte le loro interazioni, atomo per atomo”, spiega Martino Bolognesi, responsabile della componente biofisica della ricerca. “Grazie a questa tecnica, si possono valutare le particolarità e i potenziali difetti delle varie molecole, e sintetizzarne di nuove che agiscono sempre meglio sul bersaglio, garantendo maggiore efficacia e selettività nella loro azione terapeutica”.

L'analisi del dominio BIR3 della proteina XIAP, legato alle tre molecole sintetiche è stata effettuata da Eloise Mastrangelo, Mario Milani, Federica Cossu, Graziella Sorrentino e Martino Bolognesi di INFM-CNR e Università di Milano, Daniele Lecis e Domenico Delia dell'Istituto Nazionale Tumori, Leonardo Manzoni e Carmelo Drago dell'Istituto di Scienze e Tecnologie Molecolari del CNR, Vincenzo Rizzo, Pierfausto Seneci e Carlo Scolastico del Centro Interdisciplinare di Studi biomolecolari e applicazioni industriali di Milano.

Journal of Molecular Biology 384 (2008), pp. 673-689, 6 Nov 2008, doi:10.1016/j.jmb.2008.09.064